Né le 24 juillet 1952 à Louisville, Kentucky, Gus Van Sant a eu une enfance itinérante. Après avoir passé une maîtrise à la Rhode Island School of Design, il collabore avec le réalisateur/acteur Ken Shapiro, puis finance et réalise par ses propres moyens son premier court métrage, "Alice in Hollywood". Il travaille ensuite pendant deux ans dans une agence de publicité, puis s'installe à Portland, Oregon qui deviendra dès lors son port d'attache et servira de décor à plusieurs de ses films.

En 1985, il réalise son premier long métrage, Mala noche, inédit en France mais qui remportera deux ans plus tard le Los Angeles Film Critics Award dans la catégorie du Meilleur film indépendant et expérimental. Deux ans plus tard sort Drugstore cowboy, avec Matt Dillon, le film qui révèle Van Sant internationalement, un drame autour de la drogue, qui frappa à l'époque pour son réalisme brut emprunt de poésie.

Inspiré par l'œuvre du romancier William Burroughs, qui apparaît d'ailleurs dans le film, Drugstore cowboy remportera les National Society of Film Critics Award du Meilleur film, du Meilleur scénario et de la Meilleure réalisation, ainsi que le Pen Literary Award de la Meilleure adaptation et l'Independant Spirit Award du Meilleur scénario.

Suivra, en 1991, My own private Idaho, un drame onirique et nostalgique mettant en scène Keanu Reeves et River Phoenix dans les rôles de deux amants en virée dans l'Ouest américain. Culte pour certains, ce film remportera trois Independant Spirit Awards ainsi que le Prix du meilleur interprète au Festival de Venise. En 1993, Van Sant réalise Even cowgirls get the blues, d'après le roman homonyme (et culte) de Tom Robbins, épopée mystique d'une autostoppeuse au pouce démesuré, interprétée par Uma Thurman. Incompris par la majorité du public, Van Sant change son fusil dépaule en réalisant, deux ans plus tard, une œuvre plus accessible, la comédie satirique Prête à tout, avec Nicole Kidman dans le rôle d'une présentatrice météo aux dents qui rayent le parquet. Le film remportera le Golden
Globe du meilleur film. Will Hunting, son film suivant, recevra lui aussi de nombreuses nominations et permettra au réalisateur de renouer avec le succès public. Psycho,  n'est ni plus ni moins que le remake, plan pour plan, du Psychose de Hitchcock.

Egalement musicien, Van Sant a réalisé des vidéos pour des artistes tels que David Bowie, les Red Hot Chili Peppers, Elton John et Tracy Chapman. Il se consacre aussi à la peinture, la photo et l'écriture, et a enseigné les techniques du cinéma au
Northwest Film Center. Il a sorti plusieurs albums de chansons, publié un album de photographies, "108 portraits", chez Twelvetress Press, et un roman, "Pink", une satire du monde du cinéma.

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